金融危机令中年男子佑作(三浦友和饰)丢掉了工作,妻子为此选择了离开,霎时间失去了生命中一切重要之物的他想到了自杀。就在他终于鼓起勇气打算将自杀的想法付诸行动之时,一通来自老家的意外来电打断了他的计划。 打电话的是佑作学生时代的好友,两人已经很多年没有联络了。好友告诉佑作,学生时代一直喜欢着佑作的女孩雪子(须藤温子饰)如今身患不治之症,时日无多了,好友希望佑作能够在雪子临死之前去探望她,了却她的心愿。就这样,佑作乘上了返回老家的火车,仔细算一算,他离开家乡已经28年之久了,此时的佑作并不知道,这趟返乡之旅将会改变他的命运。。本故事发生在清朝末年,靖王爷(徐连升 饰)为救爱女(朱亚娜 饰)性命,不得不病急乱投医,找来了沧州的乡下郎中喜来乐(李保田 饰)。没想到被宫里太医王天和(杜雨露 饰)断为绝症的格格,喜来乐竟用奇招救活。喜来乐本是与世无争,根本不想留在京城这个是非之地,但天意弄人,靖王爷不但用计把他留下,更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城。从此一向目中无人的王太医就与喜来乐结下了梁子,屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每躲过暗算,更是凭借自创的偏方怪招在京城获得了神医的名号。靖王爷为了让喜来乐安心留在京城,更是把他在沧州的老相好寡妇赛西施(沈傲君 饰)和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐爱吃醋的老婆胡氏(梁丽 饰)本就是个不好惹的母老虎,赛西施的到来,更是惹得他们全家每天鸡犬不宁。喜来乐的名气越来越大,甚至得到了皇帝和慈禧的赏识,王太医也加紧了陷害他的脚步,前方等待喜来乐一家人的究竟是什么呢?。