本剧集故事承接第一部剧情,讲述汉武帝刘彻(黄晓明饰)经过五年执政后进入他实施雄才大略阶段的故事。已坐稳皇帝宝座的刘彻,此时却触景生情,感慨当年亲如手足的兄弟们多已不在人世,唯一仍在人世的李勇(杜淳饰)却陷落匈奴手中,东方朔也一去不复返。
历经千难万险寻找李勇下落的秋蝉(刘芸饰),终于在匈奴找到他时却发现他已与匈奴公主成婚。汉武帝微服出游,邂逅长相酷似已逝的陈阿娇的歌伎李娃(何佳怡饰),不禁怜爱有加。不久李娃入宫成为刘彻的新宠。然而已为皇后的卫子夫(宁静饰)却预见陈阿娇的前车之鉴又要重演。汉武帝派汲黯(杨洪武饰)去寻访东方朔,无意间遇见了怀才不遇的狂士主父偃(王刚饰),认为是奇才,遂力荐主父偃入宫辅佐汉武帝。汉武帝听信谗言,将卫青(董勇饰)的兵权交给霍去病(李立饰)。。两位情投意合的青年阿超(王学兵饰)和佳佳(李煜饰)由热恋到谈婚论嫁,为此阿超的父亲老吴(吴孟达饰)特地从香港赶到北京,与未来的亲家、儿媳相会。不料,佳佳的母亲雪莹(宋丹丹饰)与老吴在儿女婚后留京与去港的问题上发生了争执,双方不欢而散。为了儿子的婚事,老吴被迫二次登门进行情感磨合……这一切又都被深爱着雪莹的邻居老黄(赵本山饰)看在眼里,他误以为老吴频频出入雪莹家,是对雪莹有意、是想“横刀夺爱”,于是“醋劲儿”大发,先是与佳佳合计为老吴介绍对象,接着又乔装成雪莹的东北老乡,编排有关雪莹的谣言,几乎将老吴吓跑。而雪莹为留住女儿,也自做主张欲给佳佳找寻新男友……。由于历史的原因,顽皮青年朴勋(李钟硕 饰)在北朝鲜度过了童年、少年和青年时代,他在那里结识了美丽女孩宋在熙(陈世妍 饰),但命运却将年轻人的美好青春击得粉碎。为了奔向自由,二人生离死别。辗转来到韩国的朴勋,偶然的机缘与明宇医院结缘,更在这里 见到了和在熙一模一样的麻醉科女医生韩胜熙。在北方接受了严格的医疗教育,加上承自父亲的基因和天赋,朴勋很快成为明宇医院内独当一面的优秀外科医师。
这个有着“脱北者”标签的年轻人,将和胜熙以及怀着复仇目的的胸外科科长韩在俊(朴海镇 饰)、美丽的医院理事长之女吴秀贤(姜素拉 饰)乃至身边所有的人发生激烈碰撞……。