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故事发生在《终结者2》10年之后，终结者又回来了。 此时John Connor已经22岁，他的母亲去世后，他过着隐姓埋名的生活，不愿意面对即将到来的命运。但是，命运并不以他的意志为转移，“天网”经历了两个失败之后，派出了更为先进的T-X终结者来追杀他，人类也同样送回了T-800改良后的终结者T-850保护John。 John巧遇了儿时的伙伴，兽医Kate Brewster，Kate的父亲是美国军方“天网”系统的负责人，她本人也将成为人类叛军的副统领，理所当然成了T-X的打击对象。二人在T-850的保护下，开始了逃亡之路。 同时，美国电脑系统病毒入侵，人类束手无策之下准备启用“天网”，一旦“天网”接管美国军方防御系统，人类将首当其冲的被消灭。 面对已经发生的未来，John Connor和Kate Brewster决定奋起反抗，在T-850的帮助下，他们将又一次改变人类的命运。。一张古代流传下来的苗药秘方，引起了陆氏药业集团的关注，于是董事长派得力的员工邹孝宇与刘佳前往苗寨寻药，将药方发扬光大，造福人类。药业集团的副总也盯上了这个药方，派亲信陈嘉铭潜伏在邹孝宇身边，收集药方情报。另一方面，董事长的儿子陆天翔为了追求刘佳，自告奋勇加入寻药队伍前往苗寨。邹孝宇的母亲生病急需用钱，情急之下，邹孝宇联系了两个笨贼，让他们在苗寨绑架陆天翔，然后筹钱为母亲治病。 在前往苗寨的路上，众人结识了来苗寨办案的女警察艾莎，艾莎对邹孝宇等人的目的产生怀疑，于是隐瞒身份与众人同行。大家来到苗寨，巧遇了性格迥异的客栈老板与小二，神秘的江湖游医，愁嫁女儿的村长，还有蹩脚的蛊术师，在寻药的过程中，邹孝宇也渐渐领悟，觉得自己不应该也这种方式筹钱为母亲治病，于是取消了绑架计划。但两个笨贼已经开始行动，还误打误撞的将邹孝宇绑走，终归被众人赎回。更人让人意想不...。