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5 年前
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邦尼（艾丹•奎因 Aidan Quinn 饰）在汽车修理厂工作。他有一个智障的妹妹琼（玛丽•斯图尔特•马斯特森 Mary Stuart Masterson 饰）令他非常操心。为了照顾妹妹，邦尼一直单身，因为他不想把琼送到专门的疗养院。某一天，邦尼和琼遇到了一个不速之客——邦尼朋友的远房亲戚萨姆（约翰尼•德普 Johnny Depp 饰）。这个萨姆行为古怪，他在酒吧里可以用面包玩出花样，还会模仿经典影片的桥段，逗大家开心。于是，邦尼邀请他做自己妹妹的保姆。在相处中，两个年轻人渐渐建立了一种特殊的感情。同时，邦尼也遇到了心上人路西（朱丽安•摩尔 Julianne Moore 饰），但是对妹妹的责任感让他对这段恋情有所忌惮。或许是出于对妹妹的爱，他拒绝萨姆的请求，结果萨姆带着琼私奔了。但是，因为改变环境，琼开始发疯，她被强制送进了医院……。居住在洛杉矶的除虫专家亚历克斯·马迪斯（格雷戈·格伦伯格 Greg Grunberg 饰）在一次工作中被褐皮蜘蛛咬伤，他到医院就诊，结果殓房一名医护人员被某具尸体里爬出的巨型蜘蛛攻击，留下难以置信的可怕伤口，正为医药费发愁的亚历克斯自告奋勇前去解决。与此同时，美国军方一对人马全副武装来到医院，宣布对此实施封锁。原来那只神秘蜘蛛来自军方的实验室，而错误送到医院的尸体无疑成为所有灾难的开始。在此期间，那只可怕的恶魔悄无声息出现在医院各个角落，并展开血腥的屠杀。
无意被卷入期间的亚历克斯，恐怕很难再抽身而退……。
