故事发生在清末民初之际,世道离乱,人鬼同途。被称为鬼城的丰都,传说每当夜幕降临便有酷似故宫的鬼城和鬼哭神嚎的奈何桥。客死他乡的孤魂野鬼只有在法术高强的茅山道士的引领下,才能起尸蹦蹦跳跳回到故里安葬。某个月黑风高的夜晚,破落户陶宇和胖子怀恨盗挖土匪军阀胡大帅家的坟墓,结果偶然撞见一伙赶尸队伍。天降死鬼,吓跑了两个家伙,他们好不容易得手的珠宝也被赶尸队伍抢走。原来这支队伍假借赶尸之名,实则帮助盘踞一方胡大帅的走私鸦片烟土。
两人知晓了胡大帅的秘密,在日后一连串的冲突事件中,他们将和这个恶棍展开连番较量……。莎莉开车载哈利前往纽约,两人就此相识。途中二人言语相左,不欢而散,并留下经典的问题:排除“性”的介入,男人和女人可以成为真正的朋友么?
五年后,两人在机场不期而遇。此时,莎莉沉浸于新恋情的甜蜜,而哈利即将步入正式的婚姻生活。哈利告诉莎莉:“在两人各有所爱的时候,男人和女人或许可以成为朋友,但很快他们会质疑为什么要与只能做朋友的人交往。”莎莉佛袖而去。
十年后,失恋中的莎莉再次偶遇刚刚离婚的哈利。哈利对莎莉说:“我们要成为朋友了么?你或许是我不想带上床的第一位迷人女性。”
哈利与莎莉为彼此的感情出谋划策,两人有着不可言喻的默契。然而,这真的是一段美丽友谊的开始么?又或者这悄然来临的只是错认了的感情呢……。