本该生长在幸福快乐的家庭中的徐浩,因为外公的一己之私,夫妻离散,母子分别,由父亲独自养大,受尽疾苦,所幸徐浩争气,考上大学,出人头地,衣锦还乡,为受欺负的父亲讨回公道,救回母亲,阖家团圆。。日本室町时代中叶,当权的幕府威信锐减。野心勃勃的醍醐景光(中井贵一饰),为了成就霸业,而将尚未出生的儿子百鬼丸献祭给48个魔神,他和妖怪定下约定,取走了包括眼、耳、口、鼻等在内的48个器官。
一出生就缺少器官部位的百鬼丸,被抛入河中,后来为医生养父(原田芳雄饰)所救,替他制作了义眼、义肢等补足了身上缺失,并命名为百鬼丸(妻夫木聪饰),抚养他长大。为了摆脱自己被诅咒的命运,夺回身体的每一个部分,百鬼丸向占有自己器官的48个魔神宣战,离家踏上征战之旅。
在寻找魔神的旅途上,百鬼丸遇到了自称“侠盗”的多罗罗(柴崎幸饰),为了得到百鬼丸手中的宝剑,多罗罗跟随他一起踏上旅程。。很久很久以前,地狱王被打败封印与地底深处,如今,蠢蠢欲动的他企图打破封印,重返人间。慈空和尚(绪形拳 饰)和孤峰法师(高雄 饰)得知了这一消息,便派出了弟子孔雀(元彪 饰)与吉祥果(三上博史 饰)前去应对。
在地狱使者阿修罗(叶蕴仪 饰)和罗我(王小凤 饰)打开的魔洞之中,孔雀和吉祥果同地狱王展开了激烈的战斗,交锋之中,阿修罗意外丧生,于是,孔雀带着阿修罗的遗体返回西藏,希望自己的师傅能够挽回她的性命。之后,孔雀意外得知他和吉祥果竟然是失散多年的兄弟,亦是世界上唯二能够打败地狱王的存在,背负着巨大的使命,孔雀和吉祥果踏上了征途。。