在上一集中,爱丽丝救出了被冷冻的同伴们,众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后的程序发生了错误,变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻,失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克通过病毒侵入了保护伞公司的系统,他放走了爱丽丝并告诉她,她是人类最后的希望,而为了拯救人类,他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达·王,两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时,爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分队,从外向内进行突围。
保护伞公司在海底建造了逼真的模拟城市,并使用克隆人作为T病毒的实验对象,为了抵达出口,爱丽丝一行人必须穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市,而每座城市中都有丧尸们在蠢蠢欲动。。大胆(成奎安 饰)率一伙悍匪打劫南非钻皇得手,他们找到中间人李云飞(陈惠敏 饰)销赃,却在交易时黑吃黑射杀收购人,李云飞趁乱逃脱。卧底张郎(周星驰 饰)因工作的特殊情况,导致和女友周文丽(周慧敏 饰)之间的误会越来越深,张郎欲甩手不干,但迫于老上司李警官(李修贤 饰)压 力,只得为了查清钻石劫案,奉命接近李云飞。其时李云飞正受到大胆一伙的追杀,张郎助其脱险得到了李云飞的信任。在接触中,张郎逐渐发现李云飞作为老派江湖人物行事有情有义,两人遂结为异姓兄弟。另一方面,张郎几经努力却无法向丽文表白自己的卧底身份,后者眼看要假结婚前往加拿大,而张郎在警局中的上司,又只将李云飞看做引诱大胆现身的诱饵,张郎现身职责和情义之中左右为难……。