20世纪五六十年代,慌乱的少女克莉丝汀(艾伯·赫德 Amber Heard 饰)奔走在旷野之上,她点燃了附近的农舍,不过最后还是被警察抓去,继而送进了北湾精神病院。由于克莉丝汀极具攻击性,因此她被安排进了特殊病房,在这里她的自由受到限制,能见到的除了冷冰冰的医生护士,便是隔壁的女孩艾米莉(玛米艾·古默 Mamie Gummer 饰)、柔伊(劳拉·雷赫 Laura-Leigh 饰)、艾瑞丝(琳德赛·方赛卡 Lyndsy Fonseca 饰)等人。
从女孩们的口中,克莉丝汀得知神秘的斯金格医生(杰拉德·哈瑞斯 Jared Harris 饰)似乎一直在女孩们的身上做某项实验,与此同时,仿佛有一个恐怖的恶灵逡巡在精神病院内,时刻准备夺取女孩们的性命……。Pong在泳池认识了美丽可爱的Kathy,几次见面之后两人迅速坠入了热恋。而Kathy有个在音像店打工的弟弟Louis则邂逅了Tomato,两人也成了一对情侣。四个青年人经常在一起作乐。不久,Kathy的前男友,日本人信介回到了香港。信介原来是日本的一个秘密组织“赤军”的成员,现在退出了,恐怕会遭到组织的追杀。Tomato在工作的时候认识了一个日本的女模特,女模特也迅速结识了Kathy等人。一次,数人相约一起出游,却没想到,这是一场血腥屠杀的开始……。在上一集中,爱丽丝救出了被冷冻的同伴们,众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后的程序发生了错误,变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻,失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克通过病毒侵入了保护伞公司的系统,他放走了爱丽丝并告诉她,她是人类最后的希望,而为了拯救人类,他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达·王,两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时,爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分队,从外向内进行突围。
保护伞公司在海底建造了逼真的模拟城市,并使用克隆人作为T病毒的实验对象,为了抵达出口,爱丽丝一行人必须穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市,而每座城市中都有丧尸们在蠢蠢欲动。。